Духовная семинария во Пскове была открыта на базе греко-латинских классов, существовавших с 1733 года. В 1738 году для неё возле подворья Псково-Печерского монастыря возвели двухэтажное здание.
В конце 1770-х годов помещение Духовной семинарии было уничтожено при пожаре. Некоторое время спустя было выстроено новое здание с хозяйственными постройками. Они постепенно ветшали, и возникала необходимость в новом доме.
Сохранившееся до нашего времени здание было построено в 1845-1849 годах по проекту архитектора Аполлона Щедрина. В своё время учеником и преподавателем духовной семинарии был будущий патриарх Московский и всея Руси Тихон (Белавин). 14 декабря 1871 года он принял здесь монашеский постриг. В настоящее время в здании работает факультет Псковского университета. В 1901-1904 годах семинарию перестроили и расширили под руководством гражданского инженера Павловского.
В 1918 году Духовную семинарию ликвидировали; в её здании разместился Псковский педагогический институт. В годы Великой Отечественной войны постройка получила повреждения. Сейчас здесь находится Факультет естественных наук, медицинского и психологического образования Псковского государственного университета.
